Chemo-enzymatic asymmetric approaches to benzylisoquinoline and berbine alkaloids / vorgelegt von Jörg Schrittwieser

• VerfasserIn: Schrittwieser, Jörg
• Place / Publishing House: 2011
• Year of Publication: 2011
• Language: English
• Classification: 35.52 - Präparative Organische Chemie
• Physical Description: 215 S.; graph. Darst.; Zsfassung + 1 CD-ROM
• Notes: Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers; Zsfassung in dt. u. engl. Sprache
• Other title: Chemo-enzymatic asymmetric approaches to benzylisoquinoline and berbine alkaloids
• ac_no: AC08836232
• Hierarchical level: Monograph
• Statement of Responsibility: vorgelegt von Jörg Schrittwieser

ger: Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Entwicklung von chemo-enzymatischen asymmetrischen Synthesen von Benzylisochinolin- und Berbin-Alkaloiden. Diese Zielverbindungen stellen wichtige Naturstoffe dar und sind mit einer Reihe von biologischen Aktivitäten verknüpft – von sedierenden und analgetischen Eigenschaften bis hin zur Wirkung gegen Krebs und HIV. Zwei verschiedene Enzyme – das Berberin-Brücken-Enzym (BBE) aus Eschscholzia californica und eine Monoamin-Oxidase (MAO) aus Aspergillus niger – wurden in Kombination mit mehrstufigen chemischen Synthesen eingesetzt, um (S)- oder (R)-Benzylisochinoline und (S)-Berbine in enantiomerenreiner Form (ee >97% laut HPLC) zu erhalten. Drei verschiedene Reaktionssysteme wurden erforscht: Im einfachsten Fall wurden racemische Benzylisochinoline rac-1 einer oxidativen kinetischen Racemtrennung durch BBE unterzogen, so dass die Berbin-Derivate (S)-2 neben dem verbleibenden (R)-Enantiomer der Substrate (R)-1 erhalten wurden. Alternativ dazu wurde eine Kombination von MAO mit Amin-Boran-Komplexen für die Deracemisierung von Benzylisochinolinen rac-1 eingesetzt, wobei die (S)-konfigurierten Alkaloide (S)-1 in enantiomerenreiner Form isoliert werden konnten. Durch gleichzeitigen Einsatz von Monoamin-Oxidase, Berberin-Brücken-Enzym und einer Boran-Verbindung wurde schließlich ein neuartiges chemo/bi-enzymatisches Redox-Kaskadensystem geschaffen, welches die enantiokonvergente Umsetzung von racemischen Benzylisochinolinen rac-1 zu (S)-Berbinen (S)-2 erlaubt. Die Kombination der erwähnten biokatalytischen Systeme mit einer einfachen und verlässlichen Darstellung von racemischen Benzylisochinolinen wurde für die asymmetrische Totalsynthese von über 15 Alkaloiden eingesetzt, wobei mehrere hundert Milligramm der Substanzen in guten Gesamtausbeuten erhalten wurden. Mit der vorliegenden Arbeit wurde somit ein Beitrag zur Weiterentwicklung der Biokatalyse auf dem Gebiet der Alkaloid-Chemie geleistet. eng: The present PhD thesis is dedicated to the development of chemo-enzymatic asymmetric syntheses of benzylisoquinoline and berbine alkaloids. These target compounds represent important natural products and are associated with a broad spectrum of biological activities, ranging from sedative and analgesic properties to anti-cancer and anti-HIV effects. Two different enzymes – berberine bridge enzyme (BBE) from Eschscholzia californica and monoamine oxidase (MAO) from Aspergillus niger – have been employed in combination with multi-step organic synthesis for gaining access to (S)- or (R)-benzylisoquinolines and (S)-berbines in optically pure form (ee > 97% by HPLC). Three different reaction systems were investigated: In the simplest case, racemic benzylisoquinolines rac-1 were subjected to oxidative kinetic resolution catalysed by berberine bridge enzyme, yielding the cyclised berbine derivatives (S)-2 along with the remaining (R)-enantiomer of the substrates (R)-1. Alternatively, the combination of monoamine oxidase with an amine-borane complex was employed for the deracemisation of benzylisoquinolines rac-1 via several cycles of enantioselective oxidation and non-stereoselective reduction, giving the (S)-configured alkaloids (S)-1 in enantiomerically pure form. Finally, the integration of monoamine oxidase, berberine bridge enzyme, and a borane source in a concurrent one-pot system established a novel chemo/bi-enzymatic redox cascade that allowed the enantioconvergent transformation of racemic benzylisoquinolines rac-1 into (S)-berbines (S)-2. The combination of these biocatalytic systems with a simple and reliable preparation of racemic benzylisoquinolines was used for the asymmetric total synthesis of more than 15 different alkaloids in amounts of several hundred milligrams and in competitive overall yields. The present studies have therefore contributed to the advancement of biocatalysis in the field of alkaloid chemistry.