Cellular transporters, phase II-metabolizing enzymes and receptors in pancreatic-hepatobiliary cancer : new targets for anticancer therapy / submitted by Sylvia Aust

• VerfasserIn: Aust, Sylvia
• Place / Publishing House: Vienna, 2005
• Year of Publication: 2005
• Language: English
• Classification: 44.38 - Pharmakologie; 44.87 - Gastroenterologie; 44.42 - Pharmazeutische Chemie; 30.99 - Naturwissenschaften allgemein: Sonstiges
• Physical Description: Getr. Zählung; graph. Darst.; 30 cm
• Notes: Zsfassung in dt. Sprache

ger: Metastasierende maligne Tumore des pankreatisch-hepatobiliären Systems können nur selten durch eine Operation dauerhaft geheilt werden.<br />Auch der Erfolg der adjuvanten Chemotherapie ist selten zufriedenstellend. Er hängt weitgehend von der Bindung des Zytostatikums an spezifische Rezeptoren und vom Erreichen intrazellulärer zytotoxischer Konzentrationen ab. Dies wird wiederum von Aufnahme-, Biotransformation- und Abgabemechanismen bestimmt.<br />Daher war das Hauptziel der vorliegenden Dissertation, diese zellulären Mechanismen zu untersuchen. Zuerst wurde gezeigt, dass die Zytostatika-transportierende Effluxpumpe ABCG2 in der apikalen Membran von Gallenblasenepithelzellen vorhanden ist, während in niedrig differenzierten Gallenblasenkarzinomen ABCG2 hingegen vermehrt intrazellulär gefunden wurde. Dies deutet auf einen Verlust der protektiven Funktion von ABCG2 in diesen Tumoren hin.<br />Weiters konnte die Expression von Sulfotransferase (SULT) Isoenzymen in Gallenblasenepithelzellen nachgewiesen werden. In Cholelithiasis- und Gallenblasenkarzinomproben fehlte die Östrogen-metabolisierende SULT1E1 Isoform, was aufgrund von gestörter Östrogensulfatierung zur Pathogenese dieser Erkrankungen beitragen könnte.<br />G-Protein gekoppelte und nukleäre Rezeptoren für das Neurohormon Melatonin wurden in Karzinomen der Gallenblase und des Pankreas charakterisiert. Weiters wurde eine wichtige Funktion von Melatonin identifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass Melatonin über eine Stimulierung der Expression von Transportproteinen den Säure-Basenhaushalt in Pankreaskarzinomzellen reguliert.<br />Die in der vorliegenden Dissertation präsentierten Daten, die die Rolle von Transportproteinen, Biotransformationsenzymen und zellulären Rezeptoren in Tumoren des pankreatisch-hepatobiliären Systems betreffen, sollen als Ausgangspunkte für die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Behandlung dieser Tumoren dienen.<br />

eng: For pancreatic-hepatobiliary tumors, surgery is the only practical curative treatment. However, this is restricted to an early tumor stage. Metastasizing cancers have to be treated by chemotherapy.<br />Its success depends on cellular mechanisms, such as binding of the drug to receptors, or the attainment of intracellular cytotoxic levels of the active drug. The latter is determined by the uptake, biotransformation and extrusion of the drug.<br />The main goal of this thesis was to investigate these mechanisms. This includes studies on the expression and function of multidrug ABC efflux pumps, phase-II drug metabolizing sulfotransferases, and membrane and nuclear melatonin receptors in pancreatic-hepatobiliary cancers.<br />It was demonstrated that the multidrug efflux pump ABCG2, located in the apical membrane of gallbladder epithelium, is shifted to cytosolic compartments in poorly differentiated gallbladder carcinomas. This shift results in a loss of tissue protection. Moreover, it was shown that various sulfotransferase (SULT) isoenzymes and their regulatory receptor PXR are highly expressed in human gallbladder epithelium. As the main estrogen-sulfonating enzyme SULT1E1 was undetectable in cholelithiasis and gallbladder carcinoma samples, impaired estrogen sulfonation might contribute to the pathogenesis of these diseases.<br />G-protein coupled and nuclear receptors for the neurohormone melatonin were characterized in carcinomas of the gallbladder and pancreas. The regulation of acid/base homeostasis in gastrointestinal tissues, achieved by regulating membrane transport protein expression, was identified as a main function of melatonin. The results regarding the combined role of efflux pumps, biotransformation enzymes and receptors will improve the understanding of mechanisms important in the induction and progression of pancreatic-hepatobiliary tumors.<br />