Apoptotische und antiapoptotische Signale und deren medikamentöse Beeinflussung in der B-Zell chronisch lymphatischen Leukämie / vorgelegt von Gabriele Anether

• VerfasserIn: Anether, Gabriele
• Place / Publishing House: 2004
• Year of Publication: 2004
• Language: German
• Classification: 42.15 - Zellbiologie; 42.13 - Molekularbiologie; 44.81 - Onkologie; 44.86 - Hämatologie
• Physical Description: 197 Bl.; Ill., graph. Darst.
• Notes: Zsfassung in engl. Sprache

ger: Die B-Zell chronisch lymphatische Leukämie (B-CLL) stellt die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen in der westlichen Welt dar.<br />Sie zeigt zelluläre und humorale Immundefekte, deren Folge eine gesteigerte Infektionsrate und gestörte Immunüberwachung der Tumorzellen ist, wie auch die Expansion langsam proliferierender Tumorzellen auf Grund von Störungen im Apoptosesignal. Aus diesem Grunde fokussiert der erste Teil dieser Arbeit die Charakterisierung der Zelltod-induzierenden TNF-Familienmitglieder Fas und TRAIL in B-CLL-Zellen. B-CLL-Zellen zeigen eine verminderte Fas Expression, begleitet von einer Insensitivität gegenüber Fas-Signalen.<br />Weiters zeigen sie eine geringe Expression von CD40 (einem Schlüsselmolekül für das Überleben und Differenzieren von B-Zellen) und Störungen in der CD40 vermittelten Signaltransduktion. Stimulation von IL-15 erhöhte die Expression von CD40 in B-CLL Zellen signifikant, und führte zu einer Rekonstitution des fehlerhaften CD40 Signals. Dies führte zu einer Expressionszunahme von Fas nach der Kostimulation von IL-15 und CD40 und schließlich zu einer Erhöhung der Sensitivität gegenüber Fas. Das apoptotische Potential von TRAIL, konnte durch die Kostimulation von CD40 und IL15 in B-CLL-Zellen nicht wiederhergestellt werden. Ein Ansatz zur Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten in der B-CLL stellt die Untersuchung neuer Substanzen, wie Tetrocarcin-A (TC-A), einem Bcl-2 Antagonisten, und MabThera®, einem monoklonalen Antikörper, dessen Einsatz Erfolge in der Behandlung bei niedriggradigem Non-Hodgkin Lymphom-Patienten erzielte, dar. Die Ergebnisse mit dem Antibiotikum TC-A zeigten, dass TC-A vorzugsweise in B-CLL-Zellen interagiert, dabei einen ER-Stress-aktivierenden Zelltodsignalweg benützt und unabhängig vom klinischen Stadium, prognostischen Markern und den chemotherapeutischen Vorbehandlungen Apoptose induzierend agiert und damit ein attraktives Therapeutikum darstellt, dessen Nutzen in weiteren vorklinischen Studien evaluiert werden soll.<br />Die Wirkung des gegen CD20 gerichteten Antikörpers MabThera® in der B-CLL wurde in einer Phase I/II-Studie evaluiert. Erschwert wird der Einsatz dieses Antikörpers in der Behandlung von B-CLL Patienten durch die enorme Tumormasse und die geringe CD20-Expression der neoplastischen Zellen. Unmittelbar nach der Infusion konnte eine rasche Abnahme der peripheren Lymphozyten im Blut nachgewiesen werden, die jedoch nur von kurzer Dauer war. Parallel dazu konnte sowohl in vivo, wie auch in vitro keine Zunahme von apoptotischen Zellen im Blut nachgewiesen werden.<br />Gemäß den NCI Kriterien war eine Partielle Remission (PR) in 2 von 14 eruierbaren Patienten nachweisbar. Immunofluoreszenz-Messungen zeigten, dass sowohl in vivo wie auch in vitro nach MabThera®-Gabe eine Abnahme der Anzahl freier CD20 Epitope innerhalb kurzer Zeit feststellbar war, möglicherweise durch die Verpackung von CD20 in nicht permeabilisierbare Vesikel. Innerhalb des einwöchigen Behandlungsintervalls erhöhte sich die Anzahl der freien CD20 Epitopen wieder, möglicherweise verursacht durch eine passive Regulation von CD20 in vorher negativen Zellen, dem Einstrom von CD19+CD20+-Zellen aus anderen Kompartimenten oder der erneuten Expression von vorher nicht detektierbaren Epitopen an der Oberfläche der Zellen.